Immagina di dover dimostrare che un farmaco generico funziona esattamente come il farmaco originale. Per anni, l’unico modo affidabile era fare studi su decine di volontari sani, somministrare il farmaco, prelevare sangue ogni mezz’ora per ore, e confrontare i livelli nel sangue. Costava fino a 2 milioni di dollari e richiedeva mesi. Oggi, grazie all’IVIVC, puoi farlo con un semplice test in laboratorio: metti la compressa in un liquido, misuri quanto si scioglie, e con un modello matematico, predici cosa succederà nel corpo umano. Non è fantascienza. È la realtà della bioequivalenza moderna.
Cosa è l’IVIVC e perché conta?
L’IVIVC, o Correlazione In Vitro-In Vivo, è un modello matematico che collega la velocità con cui un farmaco si scioglie in laboratorio (dissoluzione) alla velocità con cui viene assorbito nel corpo umano. Se il modello è valido, non serve più fare studi su persone per dimostrare che due formulazioni sono equivalenti. Puoi usare solo i dati di dissoluzione. Questo è un cambio di paradigma. Non si tratta di sostituire i test con qualcosa di meno preciso, ma di usare un metodo più intelligente, più veloce, e più economico.
La FDA ha formalizzato questo approccio nel 1996, ma solo negli ultimi anni ha iniziato ad accettarlo su larga scala. Nel 2022, il 42% delle richieste di IVIVC sono state approvate, contro il 15% del 2018. Perché? Perché le aziende hanno imparato a farlo bene. E perché i regolatori hanno capito che, quando fatto correttamente, l’IVIVC è più affidabile di molti studi in-vivo mal progettati.
I quattro livelli di correlazione: da A a C
Non tutti i modelli IVIVC sono uguali. La FDA li classifica in quattro livelli, e solo uno garantisce una deroga completa dai test sugli esseri umani.
- Level A: è il gold standard. È un modello punto-per-punto. Se sai esattamente quanto farmaco si scioglie a ogni minuto, puoi prevedere esattamente la concentrazione nel sangue a ogni minuto. Richiede un R² superiore a 0,95, una pendenza vicina a 1,0 e un’intercetta quasi zero. Solo questo livello permette di ottenere una deroga per cambi di produzione, scala, o formulazione.
- Level B: usa la media. Non ti dice cosa succede punto per punto, ma ti dice se in media il farmaco si assorbe più velocemente o più lentamente. È utile per confronti, ma non per deroghe.
- Level C: un solo punto. Per esempio: “Se il 70% del farmaco si scioglie entro 30 minuti, allora la Cmax sarà entro ±15%”. È più facile da costruire, ma meno affidabile. Può funzionare per alcuni casi, ma non per prodotti complessi.
- Multiple Level C: una versione ampliata del Level C, con più punti di dissoluzione correlati a più parametri farmacocinetici. È accettato dalla FDA solo con prove aggiuntive.
Per una deroga valida, la FDA richiede che il modello predica AUC entro ±10% e Cmax entro ±15%. Se sbagli di più, non passa. E non è una questione di fortuna: devi dimostrare che il modello funziona con dati diversi, in condizioni diverse, con diversi lotti.
Perché la maggior parte dei tentativi fallisce?
Il 71% delle aziende che provano a costruire un IVIVC falliscono al primo tentativo. Perché? Tre motivi principali.
- La dissoluzione non è fisiologicamente rilevante. Molti laboratori usano metodi standard, come acqua a pH 6,8. Ma nello stomaco, il pH cambia, ci sono sali biliari, muco, enzimi. Se il tuo test non simula questo, il modello non funziona. La soluzione? Dissoluzione biorelevante. Usa liquidi che imitano il contenuto dello stomaco e dell’intestino. È più costoso, ma è l’unica strada per prodotti complessi come quelli a rilascio prolungato.
- Non hai abbastanza formulazioni. Per costruire un modello robusto, devi testare almeno 3-5 versioni diverse del farmaco: una con più eccipienti, una con meno, una più densa, una più porosa. Se fai solo due formulazioni, non puoi capire come il cambiamento di un singolo componente influisce sull’assorbimento. La FDA ha rifiutato il 76% delle richieste per questo motivo.
- Il modello non è stato validato. Non basta adattare una curva ai dati che hai. Devi testarlo con dati nuovi, mai usati per costruirlo. Devi vedere se predice correttamente il comportamento di un lotto che non hai mai visto. Se non lo fai, il modello è solo un’opinione matematica, non una prova scientifica.
Teva ha impiegato 14 mesi e tre iterazioni di formulazione per ottenere un IVIVC accettato per un generico di ossicodone. Ma poi ha evitato 5 studi in-vivo. Il risparmio? Circa 8 milioni di dollari.
IVIVC vs BCS: quale strada scegliere?
Non tutti i farmaci hanno bisogno di un IVIVC. Per i farmaci a rilascio immediato, esiste un’alternativa più semplice: il BCS, il Sistema di Classificazione Biofarmaceutica.
Il BCS classifica i farmaci in 4 classi, in base a solubilità e permeabilità. Se un farmaco è di Classe I (alta solubilità, alta permeabilità), e il generico ha lo stesso profilo di dissoluzione dell’originale, puoi chiedere una deroga senza IVIVC. È veloce, economico, e accettato da FDA ed EMA.
Ma il BCS non funziona per i farmaci a rilascio prolungato, per quelli con bassa solubilità, o per quelli con effetti di cibo. Per questi, l’IVIVC è l’unica opzione. Ecco perché i prodotti a rilascio modificato sono il principale campo di applicazione dell’IVIVC. La FDA ha approvato il 58% delle richieste per questi prodotti, contro il 19% per quelli oftalmici.
Chi può farlo e quanto costa?
Costruire un IVIVC non è un lavoro per un tecnico di laboratorio. Serve un team multidisciplinare: farmacisti esperti in dissoluzione, farmacologi con conoscenze di farmacocinetica, statistici, e chi sa gestire dati complessi. Solo il 15% delle aziende farmaceutiche ha queste competenze in-house.
Il costo? Tra 800.000 e 1,5 milioni di dollari. Il tempo? 12-18 mesi. Ma confrontalo con il costo di un solo studio in-vivo: 500.000-2 milioni di dollari. E se devi fare 5 studi per cambiare un lotto di produzione? L’IVIVC diventa l’unica scelta logica.
Le aziende che lo fanno bene? Teva, Sandoz, Mylan, Sun Pharma, Lupin. Sono le uniche tra le prime 10 che hanno team dedicati. Le piccole aziende spesso si affidano a CRO specializzate come Alturas Analytics o Pion, che hanno un tasso di successo del 60-70%, contro il 30-40% delle aziende che provano da sole.
Il futuro: machine learning e nuove frontiere
La FDA e l’EMA stanno esplorando l’uso dell’intelligenza artificiale per migliorare l’IVIVC. Modelli basati su machine learning possono analizzare centinaia di variabili contemporaneamente: pH, viscosità, presenza di cibo, effetti di interazione, e persino il microbioma intestinale. Non è ancora standard, ma è la direzione in cui va tutto.
La FDA ha appena pubblicato una bozza di guida per l’IVIVC nei prodotti topici (creme, unguenti). L’EMA sta esaminando l’applicazione per prodotti implantabili. Il mercato globale degli strumenti di dissoluzione ha superato i 487 milioni di dollari nel 2022, e cresce al 6,2% l’anno. La domanda non è in calo. È in espansione.
Entro il 2027, il 35-40% di tutti i generici a rilascio modificato saranno approvati grazie all’IVIVC. Oggi è il 22%. La differenza? Non è tecnologia. È cultura. Le aziende che investono in competenze, non solo in attrezzature, vincono. Quelle che cercano una scorciatoia, falliscono.
Quando l’IVIVC non funziona
Non è una bacchetta magica. Ci sono casi in cui non puoi evitarlo: farmaci con indice terapeutico stretto (come la warfarina o il litio), farmaci con assorbimento non lineare, o quelli che dipendono da meccanismi complessi di assorbimento (come quelli che usano trasportatori specifici nell’intestino). In questi casi, i test sugli esseri umani rimangono obbligatori. La scienza non può ancora prevedere tutto.
E poi c’è il problema del cibo. Molti modelli IVIVC funzionano a stomaco vuoto. Ma la maggior parte delle persone prende i farmaci con il pasto. Se il tuo modello non tiene conto dell’effetto del cibo, potresti approvare un generico che funziona male nella vita reale. È successo. Un’azienda ha speso 1,2 milioni di dollari su un IVIVC, poi ha scoperto che il modello falliva con il cibo. Hanno abbandonato il progetto.
Cosa devi fare per iniziare
Se sei un’azienda che vuole usare l’IVIVC, ecco cosa devi fare:
- Valuta se il tuo farmaco è adatto. Se è a rilascio immediato e di Classe I, usa il BCS. Se è a rilascio modificato, preparati per l’IVIVC.
- Investi in dissoluzione biorelevante. Non risparmiare su questo. Usa liquidi con sali biliari, pH variabile, e condizioni che simulano lo stomaco e l’intestino.
- Prepara almeno 3-5 formulazioni diverse. Cambia eccipienti, densità, dimensioni delle particelle. Devi creare un “spazio di formulazione” ricco.
- Fai studi farmacocinetici con almeno 12 punti di campionamento per soggetto. Più dati, meglio è.
- Costruisci il modello con dati di una parte delle formulazioni, e validalo con i dati delle altre. Non usare gli stessi dati per costruire e testare.
- Chiedi consulenza a un CRO esperto prima di iniziare. Non provare da solo.
Non è facile. Ma non è impossibile. E quando funziona, cambia tutto. Per l’azienda. Per i pazienti. Per il sistema sanitario.
L’IVIVC è accettato dall’EMA e dalla FDA?
Sì, entrambe le agenzie accettano l’IVIVC per ottenere deroghe dai test in-vivo, ma solo se il modello soddisfa requisiti rigorosi. La FDA richiede un Level A per deroghe complete, mentre l’EMA accetta anche multiple Level C con prove aggiuntive. Entrambe richiedono che il modello sia validato su dati indipendenti e che la dissoluzione sia fisiologicamente rilevante.
Perché non tutti i farmaci generici usano l’IVIVC?
Perché è costoso, lungo e richiede competenze specializzate. Per farmaci semplici, il BCS è più veloce e economico. Inoltre, molte aziende non hanno il personale o i laboratori necessari. Solo le grandi aziende o quelle che lavorano con CRO specializzate riescono a farlo con successo.
L’IVIVC è più sicuro dei test sugli esseri umani?
Non è una questione di sicurezza, ma di accuratezza. I test in-vivo misurano direttamente l’effetto nel corpo. L’IVIVC lo predice. Se il modello è ben costruito e validato, è altrettanto accurato. Ma se è mal fatto, può dare risultati falsi. La sicurezza dipende dalla qualità del modello, non dal metodo.
Quanto tempo ci vuole per costruire un IVIVC?
Circa 12-18 mesi. Include 3-6 mesi per sviluppare il metodo di dissoluzione, 6-9 mesi per gli studi farmacocinetici, e 3-6 mesi per costruire e validare il modello. Se si inizia presto, durante lo sviluppo del farmaco, si risparmia tempo e denaro.
L’IVIVC funziona per i farmaci iniettabili o oftalmici?
Per ora, è molto difficile. L’EMA ha rifiutato il 81% delle richieste per prodotti oftalmici e il 68% per iniettabili. La correlazione è più complessa perché l’assorbimento non avviene nell’intestino. Ma la FDA e l’EMA stanno lavorando a nuove linee guida, e nel 2025 potrebbero essere accettati per alcuni tipi specifici.
Cosa succede se un farmaco approvato con IVIVC ha un problema in commercio?
Se un farmaco generico approvato con IVIVC mostra problemi di efficacia in clinica, l’agenzia può richiedere nuovi studi in-vivo. Ma questo è raro. L’IVIVC non è un’eccezione: è un metodo scientifico. Se il modello è valido, il farmaco funziona. Se non funziona, il modello era sbagliato. E in quel caso, l’azienda rischia sanzioni e perdita di fiducia.
