Riattivazione dell'HBV: Biologici, Chemioterapia e Profilassi

Cosa succede quando l'epatite B si risveglia durante una terapia immunosoppressiva?

Immagina di essere in cura per un linfoma o un’artrite reumatoide. La tua terapia funziona bene, ma improvvisamente ti senti stanco, giallo, con il fegato che ti fa male. Non è un effetto collaterale della chemioterapia. È qualcosa di molto più pericoloso: la riattivazione dell’HBV. Questo non è un evento raro. È una minaccia silenziosa che può portare all’insufficienza epatica e alla morte, se non rilevata in tempo.

La riattivazione dell’epatite B virus (HBV) accade quando il sistema immunitario, indebolito da farmaci come i biologici o la chemioterapia, perde il controllo sul virus. Anche se hai superato l’infezione anni fa, il virus può nascondersi nel tuo fegato, inattivo, come un sonnambulo. Quando l’immunità cala, si risveglia. E quando si risveglia, può distruggere il fegato in poche settimane.

Chi è a rischio? Non solo i portatori attivi

Molti pensano che solo chi ha l’HBsAg positivo (cioè, chi ha un’infezione attiva) sia a rischio. È un errore pericoloso. Il vero pericolo riguarda due gruppi:

• HBsAg positivi: hanno il virus attivo nel sangue. Il rischio di riattivazione può arrivare fino all’81% se sottoposti a trapianto di midollo osseo o a terapie con anticorpi anti-CD20 come il rituximab.
• HBsAg negativi ma anti-HBc positivi: hanno superato l’infezione, ma il virus è ancora presente nel fegato in forma dormiente. Per loro, il rischio è più basso, ma non trascurabile: fino al 18% con chemioterapie aggressive o biologici potenti.

Un paziente con linfoma non controllato, che non è mai stato testato per l’HBV, può morire non per il cancro, ma per un’epatite fulminante causata da un virus che credeva di aver sconfitto anni prima.

Quali terapie scatenano la riattivazione?

Non tutti i farmaci immunosoppressivi sono uguali. Alcuni sono come un interruttore che accende il virus. Altri, invece, sono quasi sicuri.

Alto rischio (20-81%):

• Anticorpi anti-CD20: rituximab, ofatumumab - specialmente per linfomi. Il rischio arriva al 73% negli HBsAg positivi.
• Chemioterapia con antracicline: usate per il cancro al seno o al polmone.
• Trapianti di cellule staminali: 66% per autologhi, 81% per allogenici.
• Chemoembolizzazione transarteriosa (TACE) per il carcinoma epatocellulare: fino al 34%.

Media rischio (1-10%):

• Chemioterapia convenzionale senza corticosteroidi ad alte dosi.
• Inibitori del TNF-alfa: infliximab, adalimumab - usati per artrite e malattie infiammatorie intestinali.
• Inibitori della tirosina chinasi: ibrutinib per le leucemie.

Basso rischio (meno dell’1%):

• Terapie mirate non citotossiche.
• Radiotherapia: anche se il rischio è basso, può scatenare riattivazione in chi è anti-HBc positivo.

Un caso recente pubblicato su Hepatology ha mostrato che i farmaci a checkpoint immunitario (come i farmaci anti-PD-1) possono causare riattivazione in ben il 21% dei pazienti HBsAg positivi che non ricevono profilassi, anche se il loro DNA virale era indetectabile.

La profilassi: l’unica arma che funziona

La buona notizia? La riattivazione dell’HBV è quasi completamente evitabile. La cattiva notizia? Solo se fai lo screening prima di iniziare la terapia.

Le linee guida dell’AASLD e dell’EASL sono chiare: tutti i pazienti che devono iniziare una terapia immunosoppressiva devono essere testati per HBsAg e anti-HBc. Non ci sono eccezioni. Non importa se sei giovane, se non hai mai avuto sintomi, se vieni da un Paese a bassa incidenza. Testalo.

Se il test è positivo, la profilassi con antivirali è obbligatoria. I farmaci migliori sono:

• Tenofovir (tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide)
• Entecavir

Questi farmaci bloccano la replicazione del virus. Non li usi per curare l’epatite B, ma per impedire che si riprenda. Devono essere iniziati almeno una settimana prima della terapia immunosoppressiva e continuati per 6-12 mesi dopo la fine della terapia. Per i pazienti con alto rischio, come quelli sottoposti a trapianto, la profilassi può durare fino a 18 mesi.

Uno studio su 1.245 pazienti ha dimostrato che chi ha ricevuto entecavir ha avuto solo il 3,2% di riattivazione. Chi non l’ha preso? Il 48,7%. Una differenza abissale.

Perché molti pazienti muoiono lo stesso?

Perché le linee guida non vengono seguite. Un’indagine del 2020 ha rivelato che solo il 58% degli oncologi in cliniche private rispetta le raccomandazioni di screening. Negli ospedali universitari, il tasso sale all’89%. Ma nei centri minori? Molti non lo fanno. Perché?

• Manca la consapevolezza.
• Si pensa che il paziente non sia a rischio perché “è giovane” o “viene dall’Europa”.
• Il sistema non ha alert automatici nell’ambiente elettronico.

Un caso documentato: un uomo di 52 anni, diagnosticato con linfoma, ha iniziato il rituximab senza essere testato. Tre settimane dopo è morto per insufficienza epatica. L’autopsia ha rivelato un’epatite fulminante da HBV. Il virus era lì, in silenzio. Nessuno lo ha cercato.

Al contrario, l’Università della California a San Francisco ha ridotto i casi di riattivazione dal 12,3% al 1,7% in cinque anni, semplicemente aggiungendo un alert automatico nel sistema elettronico: “Prima di iniziare la chemioterapia, controllare HBsAg e anti-HBc”.

Il futuro: screening rapido e integrazione nei protocolli oncologici

Il mercato della diagnostica per l’HBV sta crescendo. Nel 2020 valeva 387 milioni di dollari. Nel 2027 dovrebbe raggiungere i 612 milioni. Perché? Perché i farmaci sono sempre più potenti, e con loro cresce il rischio.

La FDA ora richiede che tutti i farmaci immunosoppressivi abbiano un avviso chiaro sulla riattivazione dell’HBV. Roche e Abbott competono per il controllo del mercato dei test. Ma il vero cambiamento sta arrivando con i test rapidi: l’OraQuick HBV, un test da 20 minuti con un prelievo di sangue dal dito, potrebbe essere approvato entro la fine del 2023. Immagina di fare lo screening in sala d’attesa, prima di iniziare la chemioterapia.

Le aziende tecnologiche stanno integrando lo stato HBV nei profili genomici dei pazienti. Tempus Labs e Gilead Sciences hanno annunciato una partnership per includere l’HBV status nei rapporti di profiling oncologico. Non è più un test separato. È parte integrante della cura personalizzata.

Cosa devi fare ora?

Se sei un paziente che deve iniziare una terapia con biologici o chemioterapia:

1. Chiedi esplicitamente di essere testato per HBsAg e anti-HBc. Non aspettare che te lo propongano.
2. Se il test è positivo, chiedi di iniziare la profilassi con tenofovir o entecavir prima di iniziare la terapia.
3. Assicurati che la profilassi duri almeno 6 mesi dopo la fine della terapia.

Se sei un medico:

1. Implementa un protocollo standardizzato nel tuo studio o reparto.
2. Usa gli alert elettronici per non dimenticare lo screening.
3. Forma il tuo team: la gestione dell’HBV non è solo compito dell’epatologo. È responsabilità di oncologi, reumatologi, ematologi.

La riattivazione dell’HBV non è una malattia rara. È un errore evitabile. E ogni volta che non viene prevenuta, non è solo un caso clinico. È un fallimento del sistema.

Le linee guida in sintesi

Non c’è bisogno di ricordare tutto. Ecco cosa devi sapere:

• Chi deve essere testato? Tutti i pazienti che iniziano terapie immunosoppressive: chemioterapia, biologici, trapianti, corticosteroidi ad alte dosi.
• Cosa testare? HBsAg e anti-HBc. Se anti-HBc positivo e HBsAg negativo, controlla anche l’HBV DNA.
• Cosa fare se positivo? Iniziare tenofovir o entecavir prima della terapia. Continuare per 6-12 mesi dopo.
• Cosa fare se negativo? Nessuna profilassi necessaria. Ma monitora i livelli epatici durante la terapia, soprattutto se usi farmaci a checkpoint.

La profilassi non è un trattamento per l’epatite B. È un paracadute. E non si apre quando sei già in caduta libera. Si apre prima di saltare.