Quando un nuovo farmaco viene approvato, non significa che tutti i suoi rischi siano stati scoperti. Anzi, molti effetti collaterali pericolosi emergono solo dopo che migliaia o milioni di persone lo hanno assunto. Questo è il cuore della farmacovigilanza: un sistema globale progettato per catturare segnali di pericolo che i trial clinici non riescono a vedere.
Cosa è un segnale di sicurezza?
Un segnale di sicurezza non è semplicemente un rapporto di un effetto collaterale. È un pattern che emerge dai dati e suggerisce una possibile associazione tra un farmaco e un evento avverso, abbastanza forte da richiedere un’indagine approfondita. Secondo il Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), un segnale è un’informazione che indica una nuova associazione causale, o un nuovo aspetto di una già nota, che merita di essere verificata.
Per esempio: se 10 pazienti su 10.000 che assumono un nuovo farmaco per il diabete sviluppano un’infiammazione rara al fegato, mentre solo 1 su 10.000 nei gruppi di controllo lo fanno, questo potrebbe essere un segnale. Non è una prova definitiva, ma è abbastanza insolito da non poterlo ignorare.
Perché i trial clinici non li trovano?
I trial clinici sono progettati per misurare l’efficacia e gli effetti collaterali più comuni. Ma hanno limiti strutturali. Solitamente coinvolgono tra 1.000 e 5.000 persone, per un periodo di pochi mesi o anni. Sono condotti in condizioni controllate, con pazienti selezionati, poche comorbidità e un numero limitato di farmaci concomitanti.
Ma nella vita reale, i pazienti sono diversi. Hanno più di 5 farmaci in contemporanea, sono anziani, hanno malattie croniche, assumono integratori. E i rischi possono apparire solo dopo anni. L’osteonecrosi della mascella legata ai bisfosfonati, per esempio, è emersa solo dopo 7 anni dall’approvazione del farmaco. In un trial, quel tempo non esiste.
Dove vengono raccolti i dati?
Le segnalazioni spontanee sono la fonte principale. Circa il 90% dei dati nella base dati FAERS della FDA e EudraVigilance dell’EMA arrivano da medici, farmacisti o pazienti che segnalano effetti collaterali in modo non richiesto. L’EMA riceve oltre 2,5 milioni di segnalazioni all’anno da 31 paesi europei. La FDA ne ha accumulati oltre 30 milioni dal 1968.
Ma non sono solo i report spontanei. I dati vengono anche dai trial clinici post-approvazione, dagli studi epidemiologici, dalle cartelle cliniche elettroniche e dai registri dei pazienti. La FDA ha lanciato Sentinel Initiative 2.0 nel 2023: un sistema che analizza i dati di 300 milioni di pazienti in tempo quasi reale, collegando ospedali, assicurazioni e centri sanitari.
Quali metodi usano per trovare i segnali?
Non si guarda a caso. Si usano metodi statistici per identificare anomalie. Il più comune è l’analisi di disproporzione: si calcola il rapporto tra il numero di eventi avversi osservati e il numero atteso. Se il rapporto supera 2,0 e ci sono almeno 3 casi, si inizia a indagare.
Altri metodi includono il BCPNN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network) e il PRR (Proportional Reporting Ratio). L’EMA e la FDA usano più di un metodo contemporaneamente per ridurre gli errori. Ma qui nasce il problema: il 60-80% dei segnali generati da questi algoritmi sono falsi positivi. Un farmaco per il diabete potrebbe apparire collegato a amputazioni agli arti inferiori, ma un successivo studio su 10.000 pazienti (il trial CREDENCE del 2020) ha dimostrato che il rischio reale era solo dello 0,5%.
Cosa rende un segnale affidabile?
Non basta un numero alto. Quattro fattori determinano se un segnale porta a un aggiornamento del foglietto illustrativo:
- Riproduzione su più fonti: Se lo stesso segnale appare in FAERS, in EudraVigilance, in uno studio osservazionale e in letteratura scientifica, la probabilità che sia reale sale del 4,3 volte.
- Plausibilità biologica: Il meccanismo d’azione del farmaco può spiegare l’effetto? Per esempio, il rosiglitazone aumenta il rischio di infarto perché favorisce la ritenzione idrica e l’ipertensione. Questo ha portato a un’etichetta di avvertenza nel 2007.
- Gravità dell’evento: L’87% dei segnali legati a eventi gravi (morte, ospedalizzazione, disabilità) ha portato a modifiche dell’etichetta. Solo il 32% dei segnali su effetti lievi lo ha fatto.
- Età del farmaco: I farmaci nuovi (meno di 5 anni) hanno il 68% di probabilità di vedere un aggiornamento. I farmaci vecchi solo il 29%. Perché? Più tempo passa, più i dati si stabilizzano e meno si cambia.
Le sfide reali dei professionisti
Chi lavora in farmacovigilanza sa che non è un lavoro da scrivania. Il 68% dei professionisti intervistati nel 2022 dalla Drug Information Association ha citato la scarsa qualità dei dati come il principale problema. Spesso i rapporti mancano di informazioni chiave: età del paziente, dosaggio, tempo di insorgenza, se il farmaco è stato sospeso (dechallenge) o ripreso (rechallenge).
Il 73% dei 327 professionisti intervistati dall’International Society of Pharmacovigilance ha detto che il maggior ostacolo è la mancanza di metodi standardizzati per valutare la causalità. Chi decide se un farmaco ha causato un’infiammazione epatica? Il medico che ha scritto il rapporto? Il farmacista? L’algoritmo? Non c’è un protocollo universale.
Il carico di lavoro è enorme. Per ogni segnale vero, ci sono 5-10 falsi positivi da esaminare. E ogni indagine richiede 3-6 mesi. Per questo, molti laboratori più piccoli, soprattutto le biotech, affidano questo lavoro a terzi. IQVIA, PPD e Parexel controllano quasi il 55% del mercato globale della farmacovigilanza, stimato a 6,8 miliardi di dollari nel 2022.
La soluzione: triangolazione
Non si può fidare di un solo dato. L’approccio migliore, raccomandato da esperti su LinkedIn e nei convegni, è la triangolazione: cercare lo stesso segnale in almeno tre fonti indipendenti.
Un esempio positivo: nel 2018, il sistema europeo di segnalazione spontanea ha rilevato un aumento di casi di malattie della superficie oculare in pazienti che assumevano dupilumab, un farmaco per l’eczema e l’asma. Gli oculisti hanno confermato il pattern. Lo studio è stato pubblicato sul European Journal of Ophthalmology. L’etichetta è stata aggiornata. I medici hanno iniziato a controllare gli occhi dei pazienti. Risultato: gestione migliore e meno complicazioni.
Un esempio negativo: nel 2019, FAERS ha segnalato un aumento di amputazioni agli arti inferiori con canagliflozin, un farmaco per il diabete. Il rapporto di segnalazione era 3,5. Ma il trial CREDENCE, condotto su 4.400 pazienti, ha dimostrato che il rischio reale era quasi nullo. Il segnale era un artefatto statistico, causato da pazienti già a rischio per altre ragioni (diabete avanzato, neuropatia). L’etichetta non è stata cambiata.
Come sta cambiando il futuro
L’IA sta trasformando la farmacovigilanza. L’EMA ha introdotto algoritmi di intelligenza artificiale in EudraVigilance nel 2022: il tempo per generare un segnale è passato da 14 giorni a 48 ore, con una sensibilità del 92%. La FDA sta integrando dati da cartelle cliniche, farmacie e app per la salute dei pazienti.
Ma i nuovi farmaci rendono tutto più complesso. I biologici, come gli anticorpi monoclonali, hanno profili di sicurezza unici. Possono causare reazioni immunitarie ritardate, infiammazioni autoimmuni, o effetti su organi lontani. I farmaci digitali, come le app per la gestione del diabete, generano dati che non rientrano nei vecchi modelli di segnalazione.
La sfida più grande? L’invecchiamento della popolazione. Dal 2000, l’uso di farmaci negli anziani è aumentato del 400%. Ogni paziente anziano assume in media 5-7 farmaci. Le interazioni sono complesse, gli effetti collaterali sovrapposti, i segnali confusi. I sistemi attuali non sono progettati per questo.
Cosa cambierà nei prossimi anni
L’ICH (International Council for Harmonisation) sta preparando la guida M10, che standardizzerà come i laboratori segnalano i danni epatici da farmaci. A partire dal 2024, tutti i dati saranno strutturati allo stesso modo, facilitando il confronto globale.
La nuova normativa europea del 2022 obbliga ogni nuova domanda di autorizzazione a includere un piano di rilevazione dei segnali: cosa si cercherà, con quali metodi, con quale frequenza. Non è più un’opzione. È un requisito legale.
Entro il 2027, secondo Evaluate Pharma, il 65% dei segnali più importanti verrà identificato attraverso sistemi integrati che combinano segnalazioni spontanee, cartelle cliniche e dati generati dai pazienti. Non sarà più un sistema passivo. Sarà attivo, in tempo reale, e globale.
La verità che nessuno dice
La sicurezza dei farmaci non è un obiettivo raggiunto. È un processo continuo, spesso lento, costoso e pieno di errori. Ma è l’unico modo che abbiamo per proteggere chi prende i farmaci ogni giorno.
Un segnale non è un’allarmistica. È un avviso. Un invito a guardare più da vicino. E quando viene confermato, può salvare vite. Il segnale di rosiglitazone ha portato a un cambiamento che ha evitato migliaia di infarti. Il segnale di dupilumab ha reso più sicuri i pazienti con eczema.
La vera sfida non è trovare i segnali. È imparare a distinguere quelli veri da quelli falsi. E a farlo prima che qualcuno ne paghi il prezzo.
Cosa succede dopo che viene identificato un segnale di sicurezza?
Dopo l’identificazione, il segnale viene validato: si controlla la qualità dei dati, si cerca di riprodurlo in altre fonti e si valuta la plausibilità biologica. Se il segnale resiste, viene prioritizzato in base alla gravità dell’evento e alla frequenza. Poi si avvia un’analisi causale approfondita. Se la prova è sufficiente, l’agenzia regolatoria (come l’EMA o la FDA) richiede all’azienda di aggiornare il foglietto illustrativo, aggiungere avvertenze, limitare l’uso o, in casi estremi, ritirare il farmaco dal mercato.
Perché alcuni segnali vengono ignorati?
Molti segnali vengono scartati perché non soddisfano i criteri di robustezza: mancano di riproducibilità, non hanno plausibilità biologica, o l’evento è troppo raro o poco grave. Altri vengono ignorati perché i dati sono di bassa qualità - mancano informazioni chiave come l’età del paziente o il dosaggio. Inoltre, le risorse sono limitate: le agenzie non possono indagare su ogni segnale. Devono scegliere quelli con il maggior potenziale di impatto sulla salute pubblica.
I farmaci naturali o gli integratori generano segnali?
Sì, ma molto meno spesso. Gli integratori e i prodotti naturali non sono soggetti agli stessi obblighi di segnalazione dei farmaci prescritti. Molte segnalazioni non arrivano alle agenzie perché i pazienti non le collegano al prodotto, o perché i medici non le riportano. Tuttavia, segnali importanti sono emersi anche da questi prodotti - per esempio, danni epatici da integratori a base di erbe o da prodotti per la perdita di peso. La mancanza di dati rende più difficile la valutazione, ma non li esclude dal sistema di sorveglianza.
Come posso contribuire alla sicurezza dei farmaci?
Se noti un effetto collaterale nuovo o inaspettato mentre prendi un farmaco, segnalalo. Non aspettare che sia grave. Scrivi il nome del farmaco, la dose, quando l’hai assunto, quando è iniziato l’effetto, e se l’hai interrotto. Queste informazioni sono fondamentali. Anche un semplice rapporto da parte di un paziente può essere il primo indizio di un segnale importante. In molti paesi, puoi segnalare direttamente all’agenzia nazionale di farmacovigilanza, spesso tramite un sito web dedicato.
I farmaci generici hanno lo stesso rischio di quelli di marca?
Sì, perché contengono lo stesso principio attivo. I segnali di sicurezza si applicano a tutti i farmaci con lo stesso ingrediente attivo, indipendentemente dal marchio. Se un segnale emerge per un farmaco di marca, vale anche per i suoi generici. Le agenzie regolatorie trattano i principi attivi, non i nomi commerciali. L’unica differenza potrebbe essere nei eccipienti - sostanze inerti - che in rari casi possono causare reazioni in soggetti sensibili.
